1900년 6월 29일 프랑스 리옹에서 태어나 가족 소유의 성에서 세 명의 누이 및 남동생과 함께 목가적인 어린 시절을 보냈다. 아버지가 사망한 후 르망으로 거처를 옮겨 엄격한 예수회 학교에서 교육을 받았다. 다섯 아이 중 셋째였지만 가문의 대를 이을 장남이었기에 가족들은 비행을 극구 만류했으나 군 복무 기간 중 조종사 훈련을 받고 1923년 제대할 때까지 모로코와 프랑스 상공을 비행했다. 가족들뿐 아니라 약혼녀였던 여류 작가 루이즈 드 빌모랭도 조종사를 직업으로 삼는 것에 반대했다. 그녀를 위해 제대 후 평범한 직업을 갖기도 했으나 결국 파혼에 이르고 만다.
그러다 1926년에 단편 <조종사>를 출판함과 동시에 라테코에르 항공 회사에 취직하면서 생텍쥐페리 본인으로서는 가장 행복하고 안정된 시기를 맞게 된다. 당시에 주어진 주된 임무는 초창기의 구식 비행기를 타고 멀리 떨어진 아프리카 식민지나 남아메리카까지 우편 항공로를 개척하는 일이었다. 이 시기에 사하라사막이나 안데스산맥 같은 험난한 환경에서 직접 경험한 일들이 <남방 우편기>(1929), <야간 비행>(1931)에 고스란히 녹아 있다.
같은 시기에 휴머니즘이라는 하나의 주제로 짧은 글을 여러 편 쓰곤 했는데 이를 읽어본 앙드레 지드가 그것들을 한데 모아 장편소설로 발전시키라 강하게 독려하였고, 10여 년 후 <인간의 대지>(1939)라는 작품으로 재탄생하게 되었다. 아카데미 프랑세즈 그랑프리의 영예를 안겨 주기도 했던 이 작품에는 1935년 1월 30일에 파리-사이공 간 비행시간 신기록을 수립하던 중 리비아의 사막에 추락한 후 기적적으로 살아남았던 경험도 생생하게 담겨 있다. 2차 대전 중 미국에서 망명 생활을 하던 중에도 <전투 조종사>(1942),<어느 인질에게 보내는 편지>(1943), <어린 왕자>(1943) 등의 작품을 꾸준히 집필하였다. 1944년 7월31일 오전, 유년의 고향을 우회한 후 예정된 고도보다 낮게 정찰비행을 하던 중 에 독일군에게 공격을 받고, 니스와 모나코 사이에 있는 해안가에 추락하여 길지 않은 생을 마감하였다.
