본명은 새뮤얼 랭혼 클레멘스. 1835년 11월 30일 미국 미주리 주 플로리다 마을에서 태어나, 전원시와 악몽이 혼합된 인상을 풍기는 강변도시 한니발에서 어린 시절을 보냈다. 시골 변호사였던 아버지가 세상을 뜬 열두 살 때부터 가족들의 생계를 책임지기 위해 인쇄업자의 견습공으로 일하다가, 1853년 집을 떠나 필라델피아 등지에서 견습기자 생활을 했다. 1857년에는 우연히 수로안내인 훈련을 받게 되어 이듬해 정식으로 수로안내인 면허증을 취득한 뒤 몇 년간 이 직업에 종사하다가, 1861년 남북전쟁으로 미시시피 강 항로가 두절되자 그만두었다. 이전부터 여러 필명으로 신문 및 잡지에 투고했는데, 1863년 2월 3일 자 신문에 실린 한 유머 넘치는 여행기에 처음으로 ‘마크 트웨인’이라고 서명한 것이 필명으로 굳어지게 된 계기가 되었다. 이것은 뱃사람들의 용어로 안전수역을 뜻하는 ‘깊이 두 길’을 의미한다. 트웨인이 거의 전국적인 독자를 얻고 비평가들의 인정을 받게 된 것은 「캘러베라스 군의 유명한 뜀뛰기 개구리」(1865)가 《새터데이 프레스》에 발표되면서였다. 작가로서 정식 첫 작품은 『순진한 사람들의 해외 여행기』(1869)로, 유럽과 팔레스타인 일대를 돌며 신문에 보도용으로 쓴 편지를 수정, 가필하여 묶은 책이다. 1870년 부유한 실업가의 딸 올리비어 랜든과 결혼한 뒤, 서부에서의 경험을 토대로 한 『고난행』(1872)을 시작으로, 풍자소설 『도금 시대』(1873), 『톰 소여의 모험』(1876), 『방랑자의 여행기』(1880), 『왕자와 거지』(1882), 『미시시피 강의 삶』(1883), 『허클베리 핀의 모험』(1885), 『바보 윌슨의 비극』(1894) 등을 발표했다. 『허클베리 핀의 모험』은 『톰 소여의 모험』 출간 뒤부터 8년여에 걸쳐 집필한 작품으로, 열네 살 소년 허크가 도망친 노예 짐과 함께 뗏목을 타고 유랑하면서 겪은 모험담을 흥미롭게 펼쳐낸다. 여러 작가들로부터 찬탄을 들으며 마크 트웨인의 대표작이 된 이 소설은 지금까지 전 세계 수많은 언어로 번역되어 읽히고 있다.
흰색 양복과 갈기 같은 백발로 유명했고, 언제나 불의와 제국주의에 맞서 타협할 줄 몰랐던 트웨인, 언어의 연금술사로 통하며 미국 문학의 링컨이라 불린 그는 1910년 4월 21일 75세를 일기로 파란 많은 일생을 마쳤다.
